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戴建武组研发新型双功能水凝胶支架,调控脊髓损伤免疫炎症微环境,促进神经再生和功能恢复

  脊髓损伤引起轴突破坏和神经元死亡,最终导致功能障碍。脊髓损伤分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。继发性损伤过程是由原发性损伤引发的,并持续数周。继发性损伤主要包括氧化应激,继发的细胞凋亡,神经元脱髓鞘,免疫炎症反应和疤痕形成,进一步加剧的组织损伤和功能丧失;其中神经免疫炎症反应会在损伤后持续数天甚至数月,阻碍了神经系统的修复。脊髓损伤过程中释放损伤相关分子模式(DAMP)激活免疫细胞和非免疫细胞引起炎症和免疫反应。DAMPs激活单核细胞/巨噬细胞释放促炎性细胞因子并诱导炎症细胞募集和组织进一步破坏。除巨噬细胞外,脊髓固有免疫细胞小胶质细胞也会被脊髓损伤后产生的DAMPs激活,并释放促炎和神经毒性因子,加剧了神经元丢失和继发性组织损伤。此外,受损脊髓中较低水平的抗炎表型巨噬细胞,也不利于组织重塑。简而言之,脊髓损伤后DAMP介导的炎症和免疫微环境阻碍了神经组织的再生和修复。因此,调控脊髓损伤免疫炎症反应对于治疗SCI十分重要。 

 

  现有调控脊髓损伤后微环境大多采用单一策略,再生修复效果有限。因此为了有效地重塑SCI免疫微环境促进神经再生修复,中国科学院遗传与发育生物学研究所再生医学研究中心戴建武研究员团队开发了一种新型的多重免疫调节功能水凝胶支架,可通过清除DAMP减弱急性期炎症反应,并通过持续释放IL-10促进抗炎和组织重塑。通过多策略联合调控脊髓损伤后免疫炎症微环境,抑制瘢痕形成,支持内源干细胞迁移和生长,促进神经再生和功能恢复(图1)。此外,通过功能水凝胶原位缓释递送生物活性分子并提高其稳定性,延长在损伤区的有效作用时间。相比于全身给药,降低治疗过程中生物活性分子的用量。 

 

1:调控脊髓损伤免疫炎症微环境双功能水凝胶支架示意图 

    

  研究表明,阳离子高分子聚乙二胺和细胞因子修饰的光交联明胶水凝胶可以有效清除DAMP 并持续释放IL-10,减少巨噬细胞和小胶质细胞的M1极化和促炎细胞因子分泌,拮抗DAMPs抑制神经干细胞向神经分化。脊髓全横断损伤小鼠移植双功能免疫调节水凝胶支架后,可以降低组织中抑制促炎细胞因子分泌,调节巨噬细胞/小胶质细胞极化平衡,抑制疤痕形成,从而增强神经再生和轴突生长,最终促进SCI电生理和运动功能的提升(图2)。上述研究为脊髓损伤免疫炎症治疗促进神经再生和运动功能恢复提供了一种新策略。 

 

  相关工作以“A DAMP-scavenging, IL-10-releasing hydrogel promotes neural regeneration and motor function recovery after spinal cord injury”为题,于近日发表在《生物材料》(Biomaterials)上。该工作第一作者是中科院苏州纳米所副研究员沈贺和中科院遗传发育所博士后徐白。该工作得到国家自然科学基金委重大项目和面上项目、中国科学院战略性科技先导专项、中科院青年创新促进会等项目的支持。 

    

2:双功能免疫炎症调节水凝胶(Scav/Delv-GL)增强神经再生和促进功能恢复