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钙离子依赖的线粒体代谢维持脂肪细胞脂质稳态
        脂肪组织是机体内脂肪代谢的核心,其功能出现异常会导致各类生理紊乱从而危及人类健康。Seipin基因突变导致严重的脂肪组织发育和脂肪储积缺陷(Lipodystrophy:脂肪营养不良)并伴有非脂肪组织脂质异位储积。Seipin基因编码了从酵母、果蝇到人类都非常保守的内质网蛋白,然而其蛋白的分子功能以及突变的致病机制还有待完全阐明。
 
        中国科学院遗传与发育生物学研究所黄勋研究组以果蝇为模式生物长期致力于脂质代谢调控的研究。通过建立果蝇Seipin突变模型,黄勋研究组前期发现Seipin通过组织特异性的方式调控了脂肪组织和非脂肪组织的脂肪储积(Tian et al., PLoS Genetics, 2011), 之后发现Seipin与内质网钙离子通道蛋白SERCA相互作用并共同调控细胞内的钙离子平衡从而影响了脂肪组织的脂肪储积(Bi et al., Cell Metabolism, 2014)。然而在Seipin/SERCA复合体控制的钙信号下游是什么效应机制响应并介导了脂肪储积还有待阐释。
 
        在最新的研究工作中,黄勋研究组对Seipin突变体果蝇脂肪组织进行了蛋白质组、转录组以及代谢组三个层面的分子谱分析。整合全面的组学数据发现,Seipin突变体在糖酵解通向线粒体三羧酸循环的代谢环节出现了瓶颈,导致合成脂肪的原料(柠檬酸)含量大幅度减少。稳定同位素标记代谢流追踪实验也验证了这一发现,并引导研究组对突变体脂肪组织的线粒体展开进一步深入观察。研究发现Seipin突变体脂肪组织出现了明显的ATP产量不足、线粒体呼吸水平减弱、线粒体自噬(Mitophagy)增强以及线粒体钙离子严重缺乏等细胞器层面的缺陷。基于前期发现的Seipin/SERCA复合体介导细胞内质网的钙离子平衡(Bi et al., Cell Metabolism, 2014),推测突变体中线粒体钙离子缺乏是由内质网钙离子不足所导致,进而导致了线粒体三羧酸循环代谢活性的下调以及脂肪合成原料(柠檬酸)的供应不足。以遗传手段恢复线粒体的钙离子水平、在食物中添加柠檬酸或者药物干涉提高线粒体关键代谢反应的活性都能够很好地恢复突变体的脂肪储积。
 
        该研究发现钙离子依赖的线粒体代谢维持脂肪细胞脂质稳态,揭示了Seipin-钙离子-线粒体代谢-脂肪储积的调控途径,为致病基因Seipin的分子功能和机体脂肪代谢调控提供了新的认知,也为脂肪营养不良疾病提供了多个潜在治疗手段。该研究于2018年7月26日在线发表于The EMBO Journal杂志上(DOI:10.15252/embj.201797572)。黄勋研究组的博士生丁隆为该论文的第一作者,黄勋研究员为该论文的通讯作者。中科院遗传发育所税光厚研究组、王国栋研究组以及丁梅研究组参与合作研究。该研究得到了中科院先导专项、科技部重点研发计划和国家自然科学基金委的项目资助。
 
 
图:Seipin通过钙离子依赖的线粒体代谢调控了脂肪组织的脂肪合成与储积