尿崩症（diabetes insipidus, DI）是由于精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）分泌不足或反应不敏感而导致的综合征，主要表现为烦渴、多尿、低渗尿。尿崩症根据病因分为中枢性尿崩症（central diabetes insipidus, CDI）和肾性尿崩症（nephrogenic）diabetes insipidus, NDI）两类。编码AVP的AVP-NPII基因突变是导致CDI的主要病因。近年来研究发现AVP神经元在大脑有广泛投射，部分CDI患者表现神经精神症状，表明其在中枢神经系统也发挥着重要的调控作用。家犬经过三万多年的家养驯化，在脑结构、解剖学、行为学、蛋白质组学和药物代谢等与人类更为相似，因而可能是研究AVP-NPII突变导致CDI的理想模型，从而促进基础研究成果的临床转化。
该研究通过CRISP/Cas9基因编辑技术在家犬胚胎中打靶AVP-NPII基因，最终获得了三只带有AVP-NPI基因突变的突变体，TA克隆分析表明三只突变犬的突变效率为100%。突变体血清的免疫化学分析及脑影像分析中证实突变体中AVP缺失。通过临床上用来诊断CDI的禁水加压实验，发现突变体在禁水后排出大量低渗尿，肌肉注射AVP后尿的渗透压得到显著的恢复。这些结果表明突变体完全符合CDI的临床诊断。综上，AVP-NPII突变犬可用于CDI的基础和转化研究及相关神经精神症状的机制探究。
近日，Journal of Genetics and Genomics在线发表了题为“A dog carrying mutations in AVP-NPII exhibits key features of central diabetes insipidus”的研究论文（DOI:10.1016/j.jgg.2022.11.003.）报道了这一成果。该研究由中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究员团队和北京希诺谷生物科技有限公司，协和医院朱惠娟教授团队和生物物理所卓彦研究员团队等合作完成。遗传发育所博士生徐惠娟为该论文第一作者。遗传发育所田瑞副研究员和北京协和医院朱惠娟教授为共同通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划及中科院B类先导项目等资助。
图：AVP-NPII基因突变犬表型鉴定
A：禁水加压实验流程。i.m., 肌肉注射。
B：禁水加压实验中突变体及对照的血浆及尿液渗透压变化。
C：突变体血清中AVP水平明显低于野生型对照。
D：MRI结果显示突变体的垂体后叶高亮信号缺失。
